Um conflito que ocorreu como resultado do ressentimento mexicano pela anexação do Texas pelos EUA e um disputa fronteiriça, a Guerra Mexicano-Americana representa a única grande disputa militar entre os dois nações. A guerra foi travada principalmente no nordeste e no centro do México e resultou em uma vitória americana decisiva. Como resultado da guerra, o México foi forçado a ceder suas províncias do norte e oeste, que hoje representam uma parcela significativa do oeste dos Estados Unidos.
As causas da Guerra Mexicano-Americana remontam ao Texas, conquistando sua independência do México em 1836. Nos nove anos seguintes, muitos no Texas preferiram ingressar nos Estados Unidos, mas Washington não tomou medidas devido ao medo de aumentar o conflito secional e enfurecer o México. Em 1845, após a eleição do candidato a anexação, James K. Polk, O Texas foi admitido na União. Logo depois, começou uma disputa com o México na fronteira sul do Texas. Ambos os lados enviaram tropas para a área e, em 25 de abril de 1846, uma patrulha da cavalaria dos EUA, liderada pelo capitão Seth Thornton, foi atacada por tropas mexicanas. Após o "Caso Thornton", Polk pediu ao Congresso uma declaração de guerra, emitida em 13 de maio.
Em 8 de maio de 1846, Brigue. Gen. Zachary Taylor estava se mudando para aliviar Fort Texas, quando ele foi interceptado em Palo Alto pelas tropas mexicanas sob o Gen. Mariano Arista. Na batalha que se seguiu, Taylor derrotou Arista. A batalha continuou no dia seguinte às Resaca de la Palma, com os homens de Taylor dirigindo os mexicanos de volta ao Rio Grande. Reforçado, Taylor avançou para o México e, após combates pesados, capturado Monterrey. Quando a batalha terminou, Taylor ofereceu aos mexicanos uma trégua de dois meses em troca da cidade. Esse movimento irritou Polk, que começou a despir o exército de homens de Taylor para invadir a região central do México. A campanha de Taylor terminou em fevereiro de 1847, quando seus 4.500 homens conquistaram uma impressionante vitória sobre 15.000 mexicanos no Batalha de Buena Vista.
Em meados de 1846, o general Stephen Kearny foi despachado para o oeste com 1.700 homens para capturar Santa Fé e Califórnia. Enquanto isso, as forças navais dos EUA, comandadas pelo comodoro Robert Stockton, desceram na costa da Califórnia. Com a ajuda de colonos americanos, eles rapidamente capturaram as cidades ao longo da costa. No final de 1846, eles ajudaram as tropas exauridas de Kearny quando emergiram do deserto e juntas forçaram a rendição final das forças mexicanas na Califórnia.
Em 9 de março de 1847, General Winfield Scott desembarcaram 10.000 homens fora de Veracruz. Após um breve cerco, ele capturou a cidade em 29 de março. Movendo-se para o interior, suas forças derrotaram um exército mexicano maior em Cerro Gordo. Quando o exército de Scott se aproximou da Cidade do México, eles travaram combates bem-sucedidos em Contreras, Churubuscoe Molino del Rey. Em 13 de setembro de 1847, Scott lançou um ataque à própria Cidade do México, assaltando o castelo de Chapultepec e capturando os portões da cidade. Após a ocupação da Cidade do México, os combates terminaram efetivamente.
A guerra terminou em 2 de fevereiro de 1848, com a assinatura do Tratado de Guadalupe Hidalgo. Esse tratado cedeu aos Estados Unidos a terra que agora compreende os estados da Califórnia, Utah e Nevada, além de partes do Arizona, Novo México, Wyoming e Colorado. O México também renunciou a todos os direitos ao Texas. Durante a guerra, 1.773 americanos foram mortos em ação e 4.152 foram feridos. Os relatos de vítimas mexicanas estão incompletos, mas estimou que aproximadamente 25.000 foram mortos ou feridos entre 1846 e 1848.